美日德发现控制胚胎尺寸和细胞命运的阀门不干胶

06-13

一直以来，个体以及组织是如何维持适当的尺寸都是科学家们非常感兴趣的问题，该过程对于生物个体维持体内稳态也非常重要。目前，关于细胞尺寸大小的控制理论已有一些研究，主要包含以下三种调控细胞大小的理论：1）几何大小控制；2）细胞标记控制；3）细胞内容物稀释程度控制（图1）。虽然细胞增殖过程以及细胞尺寸控制已经有一定的研究，但是个体与组织的尺寸控制机制以及这些控制机制是如何影响胚胎大小以及胚胎细胞命运的还很不清楚。6月13日，美国，日本和德国的研究小组共同发文提出了控制胚胎细胞大小和命运的阀门。

图1细胞尺寸大小控制理论

2019年6月13日，德国欧洲分子生物学实验室Chii Jou Chan、美国哈佛大学L. Mahadevan以及日本京都大学Takashi Hiiragi三个研究组合作在Nature上发文Hydraulic control of mammalian embryo size and cellfate，提出了小鼠胚胎细胞大小的控制理论并发现了其对于胚胎细胞命运决定的重要作用。

为了找到胚胎大小控制的决定因素，作者们使用小鼠囊胚作为研究模型（图2）。小鼠的囊胚中包含一个充满液体的内腔，但是该内腔对与胚胎尺寸的影响以及细胞命运特化的作用还不得而知。

图2 小鼠囊胚发育示意图

通过连续的动态成像作者们发现，在发育的最初阶段囊泡腔的体积是逐渐增大的，但是在囊胚发育的后期阶段（胚胎期E4.5天）会出现一个断断续续伴随着生长和突然的囊泡腔内陷的一个转变过程（图3）。囊胚的最外层被坚硬的糖蛋白外壳（透明带）包裹，该现象给了作者们一个提示即囊胚的尺寸可能是由透明带限制的。但是在去除囊胚的透明带之后，作者们惊奇地发现，囊胚的大小似乎没有受到太大的影响。不仅如此，囊胚内陷的时间间隔在透明带去除之后也没有太大的差别。

图3 随着囊胚发育过程内腔尺寸的变化

考虑到囊胚中包含一个充满液体的囊泡腔，作者们认为囊泡腔压力以及滋养层细胞的组织压力可能是调控囊胚大小的决定因素。为了直接测量小鼠胚胎发育过程中的液体静压力，作者们使用了微压探针。通过对小鼠囊胚的内腔压力进行测量后发现，随着囊胚的发育内腔压力明显地提高，这与前人的研究是一致的。

随后作者们又测量了囊胚发育过程中滋养层细胞形状的变化。作者们发现滋养层细胞的皮质张力随细胞的大小和发育阶段的变化而变化。囊胚腔的扩张驱动组织以及细胞几何形状的变化，这种变化反过来会增加滋养层细胞的皮质张力。在分子层面上，作者们发现在囊泡腔扩张过程中，滋养层中细胞-细胞的连接包含着广泛的细胞骨架重塑过程（图4）。

图4 囊胚发育过程中包含着广泛的细胞骨架重塑过程

成熟囊胚表现出间歇性内陷说明滋养层细胞中存在皮质张力临界应激值。这种高皮质张力以及滋养层细胞的有丝分裂细胞变圆导致囊泡腔内陷。作者们发现囊胚的尺寸是由各种层面的反馈机制共同作用的（图5）。囊泡腔的压力拉伸细胞并且产生组织范围的机械压力，从而加强细胞层面的上紧密连接处的压力。随着细胞连接处的机械压力达到临界应激值，有丝分裂期间细胞变圆从而不能维持细胞-细胞粘附，细胞交界处断裂从而引起囊泡腔内陷。滋养层细胞发生有丝分裂之后，紧密连接重新发生然后囊泡腔再次密封并膨胀，并且整个过程周而复始以产生大小振荡。作者们将该囊胚尺寸调节过程称为“液压门控振荡理论”（Hydraulically gated oscillations）。

图5 “液压门控振荡理论”模型示意图

总的来说，作者们发现囊泡腔压力作为长时程发挥作用的机械信号可以协调细胞响应以及组织自组装过程。渗透压与流体静压力之间的平衡决定了囊胚尺寸的振荡频率以及囊胚的平均大小，为胚胎尺寸大小的调控提供了新颖的理论并建立了量化的预测模型。

关于胚胎

胚胎是怀孕最初两个月内的幼体。囊胚、胚的早期发育和胚胎发育是一个连续过程。

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